Un enchufe

El uso de medicamentos de terapia avanzada aprobados (ATMP, por sus siglas en inglés) sigue siendo limitado a pesar de su potencial para abordar necesidades médicas no satisfechas. Un ejemplo utiliza células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) para el tratamiento del linfoma refractario (1 ). Por lo general, dichos productos medicinales comienzan con células que se extraen de un paciente y se programan genéticamente para reconocer y eliminar las células tumorales tras la reinfusión. Varias terapias celulares basadas en esta y otras tecnologías están aprobadas para su uso en los Estados Unidos, Europa y China (2 ). Dadas sus indicaciones, hasta 60.000 pacientes podrían ser tratados en esos mercados anualmente. Sin embargo, en 2018 y 2019, solo alrededor de 1750 pacientes recibieron tratamientos CAR-T, y los destinatarios elegibles enfrentaron largas listas de espera con los fabricantes (3 ). El uso autólogo de las propias células sanguíneas de un paciente tiene consecuencias significativas en la fabricación y el control de calidad (QC) de dichas terapias. En esencia, un producto para un paciente representa un lote y, como resultado, los métodos establecidos para producir medicamentos convencionales no se pueden transferir 1:1 a los ATMP autólogos (Tabla 1).

Tabla 1:Diferencias clave entre la producción farmacéutica clásica basada en lotes y la producción de medicamentos autólogos de terapia avanzada (ATMP).

Abordar el cuello de botella Ampliar la producción de ATMP para llegar a más pacientes plantea numerosos desafíos (Tabla 2). Se deben superar los obstáculos en cada etapa del proceso de fabricación, desde el manejo del material de partida único de cada lote hasta la adaptación de los controles de calidad de alto rendimiento y la logística de entrega compleja para múltiples lotes. Los ATMP autólogos son estructuralmente complejos. Cualquier paso en su fabricación puede comprometer la calidad del producto y los cambios en el proceso pueden afectar negativamente la eficacia y la seguridad.

Tabla 2: Desafíos y soluciones para la fabricación de terapias avanzadas que cumple con las buenas prácticas de fabricación (GMP); QA = aseguramiento de la calidad.

Idealmente, todos los procesos de fabricación y prueba, desde el desarrollo inicial hasta la producción comercial, se entienden científicamente y están claramente definidos. El cumplimiento de las buenas prácticas (GxP) se mantiene a lo largo del ciclo de vida de un producto con cambios de proceso controlados y fácilmente validados, cambios en la escala de producción y transferencias de tecnología a otros sitios de producción. Además, definir cuidadosamente los parámetros críticos del proceso (CPP) para la producción y el lanzamiento en una etapa temprana, y mantenerlos constantes durante todo el ciclo de vida de un producto, facilita enormemente la validación y calificación posteriores. El desarrollo de un ATMP debe utilizar la metodología de producción comercial.

Las condiciones externas de producción y prueba deben determinarse simultáneamente. Al definir los materiales de partida y las materias primas por adelantado, se pueden establecer atributos de materiales críticos y atributos de calidad críticos (CQA) para cumplir con los requisitos de la metodología de calidad por diseño (QbD) (4 ). Por lo tanto, las transferencias de procesos desde el desarrollo a la producción de rutina y las transferencias de tecnología a sitios de producción adicionales pueden ser fáciles y controladas. Este enfoque acorta los tiempos de desarrollo desde la investigación y el desarrollo hasta la clínica, lo que reduce significativamente los costos generales.

Aquí, presentamos una solución técnica diseñada para mantener constantes los parámetros, desde el desarrollo hasta la producción clínica de rutina, y permitir el escalamiento horizontal de la producción de ATMP autólogo a través de la paralelización.

Fabricación modular Plug-and-ProduceEl dispositivo móvil CliniMACS Prodigy con certificación ISO 13485 se utiliza para fabricar ATMP (5–8 ). Automatiza todos los pasos en la fabricación de células específicas del paciente, incluidas las secuencias programables por el usuario para la selección de células magnéticas, la transducción de vectores lentivirales de células, la expansión de células controlada por CO2, la centrifugación controlada por temperatura y el transporte de células y líquidos a través de tubos estériles y completamente cerrados. conjuntos El sistema está diseñado para introducir reactivos y medios de manera segura, permitir múltiples aplicaciones utilizando diferentes conjuntos de tubos, impulsar una alta confiabilidad del proceso y ahorrar tiempo y dinero a los usuarios.

La implementación de un sistema CliniMACS Prodigy para la fabricación requiere una instalación de producción dedicada. Con diseño modular y elementos integrados para aire acondicionado, iluminación, protección contra incendios, cables de alimentación y datos, sensores y líneas de suministro, los módulos ExyCell simplifican la construcción (9 ). Una unidad de ventilador con filtro integrado en la cámara (PIFF) para el retorno de aire del techo y una unidad de ventilador con filtro atenuada en la cámara (PAFF) para el retorno de aire de bajo nivel ayudan a una instalación a cumplir con los requisitos de buenas prácticas de fabricación (GMP) de diferentes regiones. Los puntos de toma de servicios públicos agrupados suministran energía, aire y agua a los equipos de procesos. El sistema modular equilibra la estandarización con la libertad de diseño para adaptar cada entorno de proceso a procesos de producción desarrollados y operaciones óptimas. Se puede instalar un módulo ExyCell en un edificio existente o se puede crear un edificio prefabricado rentable como capa exterior.

Esas soluciones complementarias se han integrado en un diseño estándar para una instalación de producción CAR-T que proporciona capacidades compatibles con GMP y se adapta a las necesidades del usuario con una planificación mínima requerida. El objetivo general es facilitar la transferencia de CAR-T y métodos de ingeniería celular relacionados desarrollados en universidades y empresas emergentes especializadas a un entorno de producción actual que cumpla con las GMP (CGMP). Las capacidades de fabricación están disponibles rápidamente al mantener los requisitos básicos para establecer el estándar del entorno de producción.

El diseño es modularmente ampliable e incluye un entorno de producción central. Las áreas de apoyo (p. ej., almacenes, laboratorios) se construyen junto a las salas limpias utilizando materiales de construcción estándar (Figura 1). Debido a que la producción es funcionalmente cerrada, se pueden producir múltiples lotes individuales en paralelo en una sala limpia central, lo que optimiza los procesos operativos y ayuda a reducir los costos del producto. Para garantizar la flexibilidad y la viabilidad futura, la planta está automatizada como un sistema modular "plug-and-produce" (PnP) (10).

Figura 1A: Disposición de la fábrica de células CliniMACS en Shanghái, China; azul, amarillo y rosa indican los grados de sala limpia C, D y CNC (controlada, no clasificada), respectivamente.

La instalación tiene un diseño de estación de trabajo optimizado, con dos juegos de cuatro estaciones y la capacidad de agregar un tercer juego más tarde. Este diseño está orientado a un flujo eficiente y alta productividad. Como sala limpia de nivel 2 de bioseguridad, hace que los flujos de personal y materiales sean unidireccionales, con un concepto de vestimenta secuencial desde el espacio controlado, no clasificado (CNC) hasta las áreas de grado C. Todos los materiales ingresan a través de cajas de paso activas y todos los desechos se esterilizan mediante un autoclave de descontaminación de dos puertas.

Figura 1B: Vista lateral de la fábrica de células CliniMACS en Shanghai, China; PAFF = unidad de filtro-ventilador plenumatenuado, PAL = esclusa de personal.

Una estación de suministro central alimenta las estaciones de trabajo individuales desde el techo, lo que facilita los ajustes posteriores. Las conexiones de techo se pueden reubicar con un impacto mínimo en las operaciones y se pueden agregar servicios públicos adicionales cuando sea necesario. Las conexiones y terminaciones finales se cortan en el techo; los ajustes principales se realizan mediante la sustitución de una sola placa de techo de 1,2 × 1,2 m utilizando las penetraciones existentes y las conexiones precableadas. El diseño también incluye las pendientes requeridas para las líneas de medios limpios en toda el área de la sala limpia.

Con este concepto de planta GMP, la información técnica específica del proyecto, como listas de materiales, precios y cronogramas, se puede generar directamente incluso en la fase inicial de diseño. Eso reduce en gran medida los riesgos comerciales, de programación y de calidad en la planificación y ejecución. Sin embargo, se pueden hacer ajustes hasta la fase de implementación y más adelante, con un esfuerzo y un impacto mínimos.

Una planta de producción prefabricada en ShangháiPara probar la viabilidad del concepto y examinar las opciones basadas en una prueba de concepto, se construyó una instalación para la producción de muestras clínicas en el Centro de Innovación ATLATL de Shanghái según el diseño que se describe en este documento (12 ). Esta instalación cumple con la normativa CGMP; cumple con numerosos reglamentos y normas locales para edificios, instalaciones y seguridad y salud en el trabajo; e integra las funciones necesarias para producir y lanzar ATMP desde un espacio reducido.

El proceso de diseño específico del proyecto tomó dos meses desde el inicio del concepto hasta la presentación de documentos y la aprobación regulatoria. Eso incluyó un rediseño para crear una versión de estructura liviana para adaptarla a un edificio existente, una tarea que se simplificó por la solidez general del concepto. Los módulos diseñados se prefabricaron en dos semanas, se probaron y empaquetaron para el transporte junto con la mayoría de sus conexiones intermedias (incluidas las de servicios públicos limpios) y los documentos de puesta en servicio y calificación correspondientes. Los módulos se entregaron al sitio de construcción mediante transporte convencional de paquete plano. El enfoque PnP permitió una fácil integración con la infraestructura preconfigurada. En el sitio, la mayoría de las conexiones solo tenían que conectarse a sistemas de suministro preparados, lo que ahorró un tiempo significativo (10 ). En este proyecto, se proporcionaron calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), servicios públicos de proceso y otra infraestructura de apoyo justo al lado de la planta modular.

La preparación del sitio y la instalación de las estructuras de soporte comenzaron a mediados de diciembre de 2020, luego de que se confirmara el pedido de los módulos a principios de ese mes. Los módulos se entregaron en el sitio el 26 de diciembre. El Año Nuevo chino a principios de febrero y los retrasos relacionados con la pandemia extendieron el cronograma general hasta fines de marzo de 2021, principalmente debido a los plazos de entrega de los sistemas de paredes y al diseño e instalación de un sistema de gestión de edificios calificado dedicado (Q-BMS). Las conexiones de los servicios públicos se programaron para evitar interferencias con las operaciones de I+D en curso en otras partes del edificio.

Después de instalar los módulos y las líneas de suministro, se unieron las paredes a las rejillas del techo modular y se colocó un piso de vinilo. A diferencia de un sistema modular convencional, las conexiones del módulo están integradas de forma invisible en el diseño (Figura 2). Estructuralmente, los módulos están sostenidos por sus propios marcos; también se pueden suspender de una estructura de edificio existente a alturas que son totalmente ajustables para cumplir con los requisitos específicos del proceso. Se pueden agregar módulos adicionales en cualquier momento sin interrumpir la producción en curso en los módulos existentes. El equipo de ingeniería de la planta en el sitio puede agregar o quitar paredes y puertas, así como ajustar las unidades de filtro y ventilador adyacentes.

Figura 2:Fábrica de células CliniMACS finalizada en Shanghái, China (izquierda) con una estación de trabajo de cuatro instrumentos CliniMACS Prodigy alimentados desde un suministro central en el techo (derecha).

Se realizaron varias modificaciones antes de la puesta en servicio y la calificación en abril: integración de sistemas de conductos de aire de retorno a nivel del piso totalmente limpiables en las paredes de vidrio, adición de enchufes PnP e instalación de paredes perimetrales completamente acristaladas con resistencia al fuego de 90 minutos. La calificación de la planta y la sala limpia de los elementos de diseño críticos según GMP se realizó en todos los sistemas con influencia directa, de acuerdo con planes de calificación definidos adaptados a la planta e incorporando los resultados de la prueba de aceptación de fábrica (FAT) cuando fue posible (11 ). No se encontraron desviaciones críticas.

Vale la pena señalar que las regulaciones de salas limpias chinas cambiaron a fines de 2021 para exigir que el retorno de aire del piso en todas las plantas se clasifique como B o C. Por lo tanto, el diseño del módulo original que usa PIFF para la recirculación de aire del techo se adaptó con una combinación de retorno empotrado - conductos de aire hasta el techo y un exclusivo conducto de aire de retorno de vidrio donde las paredes son de vidrio de altura completa. El vidrio del piso al techo es ventajoso en este tipo de instalaciones. Tales paredes son fáciles de limpiar, cumplen con todos los criterios de CGMP y permiten a los inspectores, visitantes y supervisores ver las áreas operativas sin disfrazarse ni interrumpir las operaciones en curso. La transparencia también está al servicio de la comunicación y la asistencia rápida en caso de incidencia. Finalmente, la alta visibilidad fomenta un ambiente de trabajo organizado y ordenado, lo que reduce el riesgo de contaminación, y la calidad del trabajo aumenta cuando hay una línea de visión con otros empleados y el mundo exterior.

Allanando un camino hacia la comercialización La mayoría de las nuevas empresas de terapia celular y génica alquilan espacio para convertirlo en una instalación para la producción de ATMP a pequeña escala, con la intención de construir instalaciones propias a escala comercial después de un exitoso lanzamiento al mercado. El diseño liviano de este concepto de producción modular PnP es ideal para tales propósitos debido a su rápido montaje, fácil entrega a un edificio existente y una altura libre de al menos 2,7 m en un espacio de solo 4 m de altura. Todo el mantenimiento se puede realizar desde el frente en una sala de máquinas, desde el interior de las salas limpias o desde arriba.

Una carga de construcción de solo 80 kg/m2 permite instalar el sistema CliniMACS Prodigy en la mayoría de los edificios con una estructura de soporte mínima o nula. Puede apoyarse desde el suelo (como en este proyecto) o suspenderse de la superestructura del edificio. Por lo tanto, esta solución integrada coordina, optimiza y estandariza un proceso de fabricación central y un entorno de producción, incluidos los cuartos limpios y sus suministros. El concepto PnP modular reduce los plazos y los costos de implementación al mismo tiempo que se adapta al futuro escalamiento y expansión de una planta GMP.

Mirando hacia el futuro La implementación de la planta piloto descrita anteriormente brindó la oportunidad de examinar la viabilidad de crear instalaciones de sala limpia integrada de alta calidad para la producción de ATMP autólogo. La experiencia estableció un camino hacia la aprobación regulatoria, probó la secuencia del proyecto y la cadena de suministro, y reveló áreas para optimizar. Los planes de mejoras incluyen cronogramas de proyectos más cortos y elementos innovadores que facilitarán el mantenimiento predictivo, permitirán una fácil instalación o remoción de paredes con recalificación dentro de los tres días e integrarán conceptos de Internet industrial de las cosas (IIoT) para el control de plantas y procesos. El próximo mes, la Parte 2 concluirá este informe discutiendo el uso de este concepto PnP para instalaciones de fabricación a escala comercial.

Referencias 1 Sehn LH, Salles G. Linfoma difuso de células B grandes. N. ingl. J.Med. 384(9) 2021: 842–858; https://doi.org/10.1056/nejmra2027612.

2 Cao X, et al. China entra en la era de la terapia con células CAR-T. Innovación 3(1) 2021: 100197 https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100197.

3 Bennett C. Terapias de células T con CAR: información preliminar sobre el acceso y la asequibilidad. ObR Oncol. 11(6) 2018; https://obroncology.com/article/car-t-cell-therapies-early-insights-into-access-and-affordability.

4 HIC Q8(R2). Desarrollo Farmacéutico. Reserva Federal de EE.UU. registro 71(98) 2009; https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf.

5 Apel M, et al. Sistema Integrado de Fabricación a Escala Clínica para Productos Celulares Derivados por Separación Magnética de Células, Centrifugación y Cultivo Celular. química En g. tecnología 85(1–2) 2013: 103–110; https://doi.org/10.1002/cite.201200175.

6 Kaiser AD, et al. Hacia un Proceso Comercial para la Fabricación de Células T Modificadas Genéticamente para Terapia. Gen del cáncer Ther. 22(2) 2015: 72–78; https://doi.org/10.1038/cgt.2014.78.

7 Mock U, et al. Fabricación automatizada de células T receptoras de antígenos quiméricos para inmunoterapia adoptiva utilizando CliniMACS Prodigy. Cytother. 18(8) 2016: 1002–1011; https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2016.05.009.

8 Jackson Z, et al. Fabricación automatizada de células CAR-T CD19 autólogas para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. Frente. inmunol. 7(11) 2020: 1941; https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01941.

9 Mussati L, et al. Módulo de Techo para la Construcción de una Sala Blanca. Solicitud de patente estadounidense 16/512,451, presentada el 21 de enero de 2021.

1 0 Jebari A, et al. Planificación y realización de sistemas modulares plug and produce. TechnoPharm 11, 2021: 72-78.

11 Guía de Ingeniería Farmacéutica para Instalaciones Nuevas y Renovadas: Puesta en Servicio y Cualificación, Volumen 5, Segunda Edición. ISPE: North Bethesda, MD, junio de 2019; https://ispe.org/publications/guidance-documents/baseline-guide-vol-5-commissioning-qualification-2nd-edition.

12 Kappeler SR, et al. Realización de una planta estandarizada GMP para la producción de medicina personalizada. TechnoPharm 11, 2021: 184-193; https://www.ecv.de/beitrag/TechnoPharm/Realisation_einer_standardisiert_GMP system_for_manufacturing_of_personalized_medicine.

Stefan Robert Kappeleres director sénior de biofarmacia y regulación en Exyte en Basilea, Suiza;gordon nicholson es director de biofarmacia y ciencias de la vida para el noreste de Asia en Exyte en Shanghái, China. Autor correspondienteHerman RichardBoankamp es vicepresidente de desarrollo comercial para la región APAC ([email protected]); yulf bethke es jefe de calidad y asuntos regulatorios en Miltenyi Biotec en Bergisch-Gladbach, Alemania. CliniMACS y CliniMACS Prodigy son marcas registradas de Miltenyi Biotec.

La fábrica de células CliniMACS® permite la fabricación de células paralelas de productos de células derivadas de pacientes en múltiples instrumentos, en una habitación. Obtenga más información aquí.

Categorías: Diseño/Ingeniería de instalaciones, Septiembre de 2022, Contenido patrocinado